Skeptisisme mempersoalkan sama ada pengetahuan itu adalah perkara yang mungkin. Skeptis berpendapat bahawa kepercayaan terhadap sesuatu tidak membuktikan ia semestinya benar.[7] Skeptis mengkategorikan pengetahuan sebagai kuat atau lemah bergantung kepada pandangan seseorang dan pencirian pengetahuan mereka.[7] Kebanyakan ilmu pengetahuan mengenai epistemologi berasal dari, khususnya, rasionalisme dan falsafah skeptisisme.[8]

Iblis jahat skeptisisme yang diterangkan oleh Descartes (yang dahulunya dikenali sebagai gua Plato, dengan versi terkini dari kesusasteraan fiksyen sains menggambarkannya sebagai otak di dalam tong) mengandaikan bahawa pacaindera kita telah diletakkan di bawah kawalan beberapa kuasa luaran seperti syaitan, saintis gila, dan sebagainya. Oleh itu, segala yang kita lihat adalah palsu, dan kita tidak boleh mengetahui apa-apa tentang dunia yang 'nyata' yang dihuni oleh ahli sains atau gila. Walaupun kuasa-kuasa luaran ini tidak wujud, kita masih harus bergantung pada maklumat yang hanya diberikan oleh deria kita dan oleh itu tidak boleh membuat pernyataan pasti tentang apa-apa yang melampaui maklumat itu.

Skeptis menentang apa yang kadang-kadang dipanggil fundamentalisme taasub, yang menyatakan bahawa mesti ada beberapa kedudukan asas yang dibuktikan sendiri atau justifikasi luar tanpa merujuk kepada orang lain. (Satu contoh fundamentalisme sedemikian boleh didapati dalam Etika Spinoza.) Respon skeptikal terhadap perkara ini boleh mengambil beberapa pendekatan. Pertama, mendakwa bahawa "jawatan asas" mestilah wujud mengikut kesilapan hujah logik oleh kejahilan yang ditambah dengan hujah yang terpesong. [petikan diperlukan]}

Antara hujah lain, skeptis menggunakan trilemma Agrippa, dinamakan sempena Agrippa yang Skeptik, untuk menuntut bahawa kepercayaan tertentu boleh dicapai. Para pakar fundamentalis telah menggunakan hujah trilemma yang sama sebagai alasan untuk menuntut kesahihan kepercayaan asas.

Pendekatan skeptisisme ini jarang dibawa ke pyrrhonean yang melampau oleh kebanyakan pengamal.